Acta Neuropathologica: MAP激酶p38γ降低tau介导的晚期思绪缺陷

阿尔茨海默病（AD）是最常见于的身患，其特征是细胞外黑褐色含有油脂样肽β（Aβ）和由轴突tau肽上有的体内缠结。尽管我们对病症有助于的理解有所增大，但是通过靶向Aβ或其从油脂样样前体肽（APP）中所加工来用药AD的方式在大型抗病毒中所无法明显的益处。因此，早就有对病症有助于和用药发展的聚焦主要以外所在tau。AD的大体上可以在轴突中所表达人类APP的活体模型中所进行建模。APP遗传物质工程活体表现为油脂样黑褐色的进行性沉积。

我们现在早就证明，亚基抗体tau磷酸立体化可以抑制油脂样肽β（Aβ）诱导的口服信号。突触后有丝分裂原激活肽（MAP）酪氨酸p38γ特异性了苏氨酸-205（T205）上tau的亚基抗体磷酸立体化。用做遗传物质用药的方式，我们利用这种神经受保护有助于来有所改善两种Aβ依赖的AD活体模型在中晚期遗忘紊乱阶段的遗忘。tau中所靶向T205的突触后酪氨酸p38γ活性的增大减少了有征状的Aβ诱发的AD模型的遗忘紊乱。用野生型人tau或磷酸立体化紊乱tau T205A进行的分拆试验说明了，T205；也对于p38γ的下游效应至关重要，p38γ可以防止APP遗传物质工程活体的遗忘精神上。此外，对活体Mapt遗传物质中所T205密码子的DNA编辑说明了，内源性tau中所的较宽链对APP遗传物质工程AD活体的遗忘紊乱具备关键因素的调节效用。在表达非致病性tau的tau遗传物质工程活体模型中所，通过遗传物质p38γ紊乱消除p38γ活性的受保护效用，使tau具备口服，并导致人类Aβ紊乱时遗忘动态毁损。因此，我们认为，调节轴突p38γ的活性是一种内在的tau持续性用药方式，可以大幅提高中晚期身患患者的毁损认知。

方式：从皮质组织中所纯立体化突触体的方式如前所述。单纯地说，用做预先冷却的匀浆容器在30 mg 组织/毫升的冰镇糖PH中所均匀立体化。通过离心（1400g，10min，4°C）移除匀浆后，将颗粒新的水滴在糖PH中所并最终离心（1400g，10 min，4°C）。合并上清液，最终离心，并在4°C下在13800 g下旋转上清液（总脑匀浆）10分钟。将颗粒新的水滴在糖PH中所，各别并在4°下以45000g离心45分钟。将Pellet新的水滴在5%的Ficoll中所，在13%的Ficoll上各别，在4°C下以45000g下离心45分钟。搜罗编辑容器（突触体），在5%的Ficoll中所稀释，45°C下离心，搜罗上清液（非突触）并在pH8PH中所温水沉淀并新的水滴在pH8PH中所，从而上有粗的突触体裂解物。在合成用做肽质印迹的样品以后，推算出各有不同等量的肽质电导率。

综上所述，我们的研究得出结论，通过突触后酪氨酸p38γ靶向亚基抗体tau磷酸立体化是一种潜在的用药方式，可减轻既有Aβ诱导的AD活体模型的遗忘精神上。通过遗传物质用药载体增大p38γ的活性是安全的，并且会促进tau生物学改变，包括在很低tau水平前提。再次，我们找到p38γ在不足很低Aβ水平的前提限制了tau持续性遗忘损伤，大力支持p38γ对tau口服的直接影响。

Ittner, A., Asih, P.R., Tan, A.R.P. et al. Reduction of advanced tau-mediated memory deficits by the MAP kinase p38γ. Acta Neuropathol 140, 279–294 (2020).